Une cellule a plusieurs options à sa disposition à la suite de dommages à son ADN, dont l’induction de l’apoptose, l’arrêt du cycle cellulaire et la réparation de l’ADN. Subséquemment, les cellules cancéreuses présentent souvent une surexpression des protéines réparatrices d’ADN, qui contribuent à la survie cellulaire et affectent ainsi négativement l’efficacité des traitements et le développement d’une résistance. Plusieurs études suggèrent que le ciblage des endonucléases réparatrices de l’ADN combiné à des agents affectant l’ADN pourrait constituer une stratégie anticancéreuse prometteuse.

Lors d’une étude menée par Chow et al., l’endo-exonucléase était surexprimée dans une variété de cellules cancéreuses et a donc été sélectionnée comme une cible pertinente pour développer des médicaments en oncologie. Les auteurs ont identifié la pentamidine, un inhibiteur de l’endo-exonucléase, lors d’essais cinétiques enzymatiques. La pentamidine a montré qu’elle possède la capacité de tuer des cellules cancéreuses de manière sélective. La dose létale médiane (DL50) de pentamidine maintenue in vitro sur des cellules cancéreuses était corrélée avec l’activité de l’enzyme EE. Les cellules cancéreuses traitées avec de la pentamidine ont diminué de taille dans le groupe avec endo-exonucléase, comparativement au groupe témoin non traité.

Nous avons passé en revue de nombreux analogues d’amidine, possédant des squelettes moléculaires de différentes longueurs, ainsi que des extrémités moléculaires modifiées de pentamidine. Il a été montré que les extrémités de la molécule forment la fraction active au niveau de la cytotoxicité comme de l’inhibition des nucléases. L’illustration suivante présente deux types d’analogues étudiés par Montdorex. Des études in vitro ont montré que les analogues de pentamidine ont amélioré l’inhibition des endo-exonucléases et la cytotoxicité.

L’effet de la pentamidine dans le processus d’inflammation et sa capacité à se lier aux lipopolysaccharides (LPS) sont bien documentées. L’effet bénéfique de la pentamidine comme agent anti-inflammatoire a été démontré par sa capacité à améliorer une colite aiguë induite expérimentalement et à empêcher des lésions hépatotoxiques dans des modèles murins.

De plus, la formulation orale de la pentamidine est hautement hépato-sélective et hépato-protectrice, ce qui rend cette classe de composés particulièrement prometteurs pour un traitement potentiel de maladies chroniques gastro-intestinales et hépatiques. Montdorex a identifié des analogues de pentamidine prometteurs qui n’inhibent pas l’enzyme EE (analogues non cytotoxiques), en vue d’un développement anti-inflammatoire.